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*16:07JST 窪田製薬HD Research Memo（7）：2021年12月期は前期並みの営業損失を計上 ■業績動向 1. 2021年12月期の業績概要 窪田製薬ホールディングス<4596>の2021年12月期の連結業績は、事業収益の計上がなく、営業損失で2,584百万円（前期は2,484百万円の損失）、税引前当期損失で2,616百万円（同2,437百万円の損失）、親会社の所有者に帰属する当期損失で2,616百万円（同2,437百万円の損失）とほぼ前期並みの損失を計上した。一方、会社計画に対しては研究開発費や一般管理費の見直しを進めたことで、損失額が縮小する格好となった。 事業収益に関しては、前期がNASAからの開発受託金37百万円を計上したのに対して、2021年12月期は「クボタメガネ」で10百万円の売上を見込んでいたが、既述のとおり販売時期が2022年にずれ込んだことにより事業収益の計上がなかった。 費用の内訳を見ると、研究開発費は前期比67百万円増加の2,040百万円となった。被験者登録が完了した「エミクススタト塩酸塩」の研究開発費及び「PBOS」の開発費用が減少した一方で、「クボタメガネ」の開発費用が増加したことによる。また、一般管理費は同2百万円減少の603百万円となった。各開発プロジェクトの進展に伴い、特許関連費用及び事業開発関連費用が増加した一方で、経費削減施策を実施したことで費用を抑制した。なお、その他の営業収益としてエミクススタト塩酸塩の第3相臨床試験に伴う助成金収入59百万円を計上した。 2022年12月期は「クボタメガネ」で事業収益の計上を目指す 2. 2022年12月期業績の見通し 2022年12月期の連結業績について、事業収益は「クボタメガネ」のソフトローンチによる売上貢献が見込まれるが、ローンチ後に合理的な見積もりが可能になった段階で見通しを開示する方針としている。また、営業損失、税引前当期損失、親会社の所有者に帰属する当期損失でそれぞれ2,000百万円を計画している。 費用面について見ると、研究開発費は「クボタメガネ」の商業化に向けた開発費や臨床試験費用等が継続するものの、「エミクススタト塩酸塩」の臨床試験費用、「PBOS」の開発費用などがピークアウトする見通しで、前期比で大きく減少する見込みとなっており、営業損失の縮小要因となる。また、一般管理費については引き続き経費の抑制に取り組む一方で、「クボタメガネ」の商業化へ向けたマーケティング費用などの増加を見込んでいる。なお、為替前提レートは115円/ドルとしている。 手元資金は44億円と2年分の事業活動資金を確保 3. 財務状況 2021年12月期末の資産合計は前期末比1,859百万円減少の4,832百万円となった。主な変動要因は、事業活動に伴う手元資金の支出によるもので、手元資金（現金及び現金同等物、その他の金融資産（流動・非流動））が同1,922百万円減少の4,415百万円となった。 負債合計は前期末比19百万円減少の679百万円となった。買掛金が6百万円、未払債務が97百万円それぞれ増加した一方で、リース負債が長短合わせて119百万円減少した。また、資本合計は前期末比1,840百万円減少の4,152百万円となった。新株予約権の行使等に伴う株式発行により、資本金及び資本剰余金が合わせて392百万円増加したほか、期末にかけての円安進展に伴いその他の資本の構成要素が384百万円増加した一方で、親会社の所有者に帰属する当期損失2,616百万円の計上により繰越損失が拡大した。 2021年12月期末の手元資金は4,415百万円と減少傾向が続いているものの、約2年分の事業活動資金は確保した状態にある。とは言え同社は、今後も当面開発ステージが続くことから、開発資金の調達を目的として2020年7月に第三者割当による第25回新株予約権を発行している。潜在株式数900万株（希薄化率21.3%）に対して、2022年2月末時点の行使率は39.5%、資金調達額は約9億円となっているが、2021年8月以降は株価が下限行使価額の197円を下回って推移していることから、行使が進んでいない状況となっている。このため、今後も株価が下限行使価額を下回る状況が続くようだと、いずれかの時期に新たな資金調達を検討するものと考えられる。なお、今回の新株予約権発行により調達する資金はスターガルト病の第3相臨床試験に関する費用約17.4億円（2020年約8億円、2021年約5億円、2022年約4億円）と、ウェアラブル近視デバイス「クボタメガネ」の開発費用約18億円（2020年約6億円、2021年約12億円）に充当していく予定となっていた。 （執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲） 《EY》

*16:06JST 窪田製薬HD Research Memo（6）：VAP-1阻害剤候補化合物は痛みの抑制効果を確認する前臨床試験を実施中 ■主要開発パイプラインの概要と進捗状況 4. VAP-1阻害剤 窪田製薬ホールディングス<4596>は「エミクススタト塩酸塩」の基礎研究を進める過程において多くの低分子化合物のライブラリを作成してきたが、そのなかでアトピー性皮膚炎や乾癬、変形性関節症などの炎症性疾患に関わっているとされるVAP-1※の働きを阻害する化合物を数十種類発見した。これら化合物の中から有望な化合物をさらに絞り込むため、LEO Pharmaと2020年4月に共同研究契約を締結し、1年をかけてスクリーニング評価を実施してきた。 ※VAP-1（Vascular adhesion protein-1）：血管内皮表面に存在する白血球接着分子のこと。アトピー性皮膚炎や乾癬、変形性関節症、糖尿病性腎疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などの炎症性疾患では、VAP-1の異常な活性化が認められている。このため、VAP-1の働きを阻害することで、これら炎症性疾患の症状を和らげる効果があると考えられている。 スクリーニング評価の結果、少量でターゲットへの効果が高く、かつ選択制が高い（副作用が低い）候補化合物を特定した。VAP-1阻害剤については、適応範囲が広く潜在的な市場価値が大きいため大手製薬企業でも活発に開発を進めているが、上市実績はまだない。どの候補化合物も選択制が低く、VAP-1以外の物質も阻害してしまうことで、副作用リスクを抑えることができなかったためとされている。これに対して同社の候補化合物は選択制が高い（安全性が高い）ことから、開発を進めていく価値はあると見られる。 また、同化合物をNASH（非アルコール性脂肪性肝炎）や腎炎等の開発候補品として関心を寄せる企業があるほか、がん細胞の転移を抑制する効果を持つ化合物としても注目されるなど様々な開発の可能性があることから、今後の動向が注目される。 NASA向け開発プロジェクトは継続方針 5. 宇宙飛行士向け超小型眼科診断装置「SS-OCT」 宇宙飛行で発症する眼疾患に関する研究を行うための超小型眼科診断装置「Swept Source-OCT（以下、SS-OCT）」の開発プロジェクトを、NASAと開発受託契約を締結して2019年より開始している。同プロジェクトは、長期的な宇宙飛行を経験した宇宙飛行士の約69%が、視力障害や失明の恐れがある神経眼症候群を患っているという研究報告※をもとに、宇宙飛行が眼領域に与える影響を研究することが目的となっている。現在、国際宇宙ステーション（International Space Station、以下、ISS）で使用されている市販のOCTは据え置き型で操作が複雑であり、数ヶ月間の宇宙ステーション滞在中に宇宙飛行士は3回しか検査できていなかった。今回、開発する超小型SS-OCTは携帯可能で、1人でも手軽に測定することができるため、毎日測定して保存することも可能になり、宇宙飛行が眼疾患に与える影響をより詳細に分析するデバイスとして期待されている。 ※かすみ目や視神経乳頭浮腫、眼球後部平坦症、綿花状白斑等の眼疾患症状が報告されている。 開発フェーズは全体で3ステップに分かれており、第1フェーズのミッションは、耐久性と安価な光源であるレーザーを使用した概念実証（POC）の確認で、複数のレーザーを用いて視神経乳頭の形状を高解像度で測定する装置を開発することであった。2020年1月にNASAでデモンストレーションを行ったが、NASAのプロジェクト担当者からも高い評価を受けている※。2020年2月に第1フェーズの開発を終了し、同年4月に開発報告書をNASA及びTRISHに提出、開発受託収入37百万円を2020年12月期に事業収益として計上した。 ※NASA担当者から、次のようなコメントが寄せられている。「小型でありながら操作が簡単で、データ処理が早い。宇宙飛行中の眼球への影響を研究するために、ISSで大いに役立つと信じている」「フェーズ1の使用条件を満たしているだけでなく、期待以上の完成度であった。外見も洗練され、軽くて持ちやすい。フェーズ2での仕上がりが楽しみである」 第2フェーズは、同装置を用いてどのような画像解析手法で宇宙飛行に起因する眼疾患の検証を行うか、運用上で必要となる要件定義を固める工程となり、最終の第3フェーズでは、実際に宇宙飛行環境において使用可能な装置の開発を行うことになる。宇宙放射線被ばくに対する耐久性を持ち、無重力環境下で宇宙飛行士自身が操作できるハードウェアの開発を提携企業と共同で進めていくことになる。 第2フェーズについては、2021年に米国政権が交代したこと、コロナ禍への対策費用に国家予算が振り向けられていることなどから新たなプロジェクトの検討も含め、現在も協議を続けている。プロジェクト再開時期については未定だが、NASA側の担当者もプロジェクトの継続を考えていることから、今後予算が付き次第プロジェクトが再開されるものと思われる。 （執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲） 《EY》

*16:05JST 窪田製薬HD Research Memo（5）：スターガルト病治療薬は1,000億円超の売上ポテンシャル。開発成功目指す ■主要開発パイプラインの概要と進捗状況 3. エミクススタト塩酸塩 (1) スターガルト病の概要 スターガルト病とは、網膜の遺伝性疾患で若年性黄斑変性と呼ばれる。8千人から1万人に1人の割合で発症し、患者数は日米欧で15万人弱、米国だけで見ると3.2～4万人と推計されている※。小児期から青年期における視力低下や色覚障害などが主な症状として挙げられ、大半の患者が視力0.1以下に低下すると言われており、有効な治療法がいまだ確立していないアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患の1つである。 ※Market Scope,「Retinal Pharma & Biologics Market」「UN World Population Prospects 2015」をもとに、窪田製薬ホールディングス<4596>が推計。 発症原因は、網膜内にあるABCA4遺伝子の突然変異によるものと考えられている。ABCA4遺伝子は光を感じる働きを司る「視覚サイクル」によって生じる有害なリポフスチン（以下、A2E）を処理する役割を果たすが、同遺伝子が突然変異により本来の役割を果たさなくなることで網膜内にA2Eが過剰に蓄積し、視細胞が損傷を受けることで視機能障害が徐々に進行していくメカニズムとなる。 エミクススタト塩酸塩は動物モデルを用いた前臨床試験において、このA2Eの蓄積を抑制する効果が確認されている。エミクススタト塩酸塩が「視覚サイクル」において重要な役割を果たすRPE65と呼ばれる酵素を選択的に阻害し、視覚サイクルによって生じる老廃物の蓄積を軽減する薬理作用があるためと考えられる。このため、エミクススタト塩酸塩の投与によりスターガルト病の症状の進行を抑制する効果が期待される。 (2) 今後のスケジュール スターガルト病を適応症とした第3相臨床試験（2018年11月開始、被験者登録数194名、世界11ヶ国の医療施設で実施）は、2020年5月1日付で被験者登録が完了している※。順調に進めば2022年12月期第3四半期に試験結果のデータベースロックが完了する見込みで、結果が良好であれば欧米の規制当局に製造販売承認申請を行うことになる。また、大手製薬企業など10社以上と販売パートナー契約の交渉を進めており、第3相臨床試験の結果が良好であれば、契約締結に向けて大きく前進することになる。なお、試験結果の内容によっては追加試験を要求される可能性もあるが、その際にはパートナー契約を締結して進めていくことを同社では想定している。 ※2020年8月に第3相臨床試験がFDAの助成金プログラムに採択されており、治験費用の一部を助成金で賄っている。 (3) 市場規模と競合について 同社資料によれば、スターガルト病治療薬の世界市場規模は2016年の780百万ドルから2027年に1,593百万ドルと2倍に増加すると予測されている※1。遺伝性疾患で患者数が少ない反面、有効な治療薬が未だなく（進行抑制のためのレーザー光による網膜凝固術のみ）、今後有効性の高い新薬が開発されることによって高い薬価が期待されているためだ。「エミクススタト塩酸塩」はスターガルト病を適応症として、米国と欧州でオーファンドラッグ指定※2を受けており、開発に成功すれば大きく収益に貢献することが期待される。 ※1 WISEGUY RESEARCH CONSULTANTS PVT LTD Global Juvenile Degeneration (Stargardt Diseas) Market Research Report ※2 2019年6月に欧州でオーファンドラッグ指定を受けた。欧州では、生命を脅かすような疾患や重篤で慢性的な衰弱状態の疾患で、1万人当たり5人未満の発症率である疾患の診断や治療のための医薬品が指定対象となる。上市後10年間の市場独占販売権、医薬品の製造販売承認申請費用の減額、優先承認審査等のインセンティブ、税制優遇などを受けられることになる。米国では2017年1月にオーファンドラッグ指定（上市後7年間の独占販売権）を受けている。 なお、スターガルト病を適応症とした新薬候補品は、探索段階も含めて約30件あるが、そのうち臨床試験に入っているのは10品目で、第3相臨床試験まで進んでいるものは同社の「エミクススタト塩酸塩」を含めて2品目（他社品は第3相臨床試験を開始した段階）、第2相臨床試験中のものが6品目となっている。同社ではこれら他社品に先行して「エミクススタト塩酸塩」の第3相臨床試験を終了する可能性が高いことから、そのアドバンテージを生かして、パートナー契約締結及びその後の上市による収益獲得を目指していく。 （執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲） 《EY》